Cientistas do Colegio Médico Weill Cornell descobriram o interruptor molecular que permite que as células cancerígenas agressivas triplas negativas de mama cresçam em forma amebóides e migrem longe de um tumor primário e são mortas por metástase por todo o corpo. Seus resultados, publicados na Cancer Cell, sugere uma nova abordagem para o desenvolvimento de agentes para tratar o câncer.
"A metástase pode ser letal, e nossos achados apontam para potenciais tratamentos dirigidos para parar a propagação do câncer de mama agressivo", diz o pesquisador sênior do estudo, Dr. Vivek Mittal, um professor de biologia celular e de desenvolvimento e diretor do Lehman Brothers - Laboratório de câncer de pulmão do Colégio Médico Weill Cornell.
"A metástase pode ser letal, e nossos achados apontam para potenciais tratamentos dirigidos para parar a propagação do câncer de mama agressivo", diz o pesquisador sênior do estudo, Dr. Vivek Mittal, um professor de biologia celular e de desenvolvimento e diretor do Lehman Brothers - Laboratório de câncer de pulmão do Colégio Médico Weill Cornell.
Segundo os pesquisadores, se esses agentes foram desenvolvidos, eles seria talvez o primeiro a tratar especificamente metástase do câncer, principalmente em pacientes cujos tumores já se espalhou. Eles também poderiam estar entre os primeiros projetado para restaurar a função de um microRNA (miRNA), uma pequena e não codificantes do RNA que regulam a expressão do gene, o que é fundamental para a disseminação do câncer.
Embora distintas miRNA "assinaturas" foram encontrados para muitos tipos de tumores, incluindo câncer de mama diferentes, seus papéis específicos em etapas posteriores de metástase de câncer tem sido claro, o Dr. Mittal.
No estudo, os cientistas se propôs a identificar um miRNA que impacta a metástase sem afetar o crescimento do tumor primário, bem como abordar os seus mecanismos moleculares subjacentes e potencial terapêutico contra câncer de mama metastático. Eles descobriram que um miRNA conhecido como miR-708 é inibida em câncer de mama metastático triplo negativo. Eles descobriram que miR-708 actua como um inibidor de tumores metastáticos, e quando a sua função é restaurada, os tumores não se espalham ou formam macrometástases letais.
Molécula inibidora silenciadora de miRNA
Câncer de mama triplo negativo tem o pior resultado de todos os subtipos de câncer de mama por causa de sua alta taxa de recorrência e metástase. É por isso que a equipe de pesquisa optou por analisar o papel dos miRNAs na propagação do câncer de mama triplo-negativo, que responde por 15-25 por cento de todos os tumores de mama. O câncer é chamado de "triplo-negativo", porque suas células tumorais não exibem dois receptores de hormônios (estrogênio e progesterona) fatores de crescimento, que é a base dos atuais tratamentos de câncer de mama.
Usando seqüenciamento do genoma do miRNA, Dr. Mittal e sua equipe de pesquisa descobriu em amostras humanas de câncer da mama triplo negativo que miR-708 foi significativamente baixo-regulado com a sua expressão normal reduzida. Em ambas as células de laboratório e em estudos com animais, os investigadores identificaram que a função normal de miR-708 é o de suprimir a proteína neuronatina, que está localizada na membrana do retículo endoplasmático da célula - uma organela que armazena cálcio. Neuronatino, e ajuda a controlar a quantidade de cálcio que deixa a organela.
"É o cálcio que fornece pernas para células cancerosas, para ajudá-las a escapar de um tumor. Assim miR-708 funciona como um supressor de metástase, mantendo neuronatin em dosagens ideais". Ainda segundo o Dr. Mittal, "Se miR-708 é, ela própria suprimida, há um aumento na produção de proteínas neuronatin, que permite então que mais cálcio deixem o retículo endoplasmático e iniciem a cascata de genes, que ligam as vias migratórias que levam a metástases."
No estudo, os cientistas se propôs a identificar um miRNA que impacta a metástase sem afetar o crescimento do tumor primário, bem como abordar os seus mecanismos moleculares subjacentes e potencial terapêutico contra câncer de mama metastático. Eles descobriram que um miRNA conhecido como miR-708 é inibida em câncer de mama metastático triplo negativo. Eles descobriram que miR-708 actua como um inibidor de tumores metastáticos, e quando a sua função é restaurada, os tumores não se espalham ou formam macrometástases letais.
Molécula inibidora silenciadora de miRNA
Câncer de mama triplo negativo tem o pior resultado de todos os subtipos de câncer de mama por causa de sua alta taxa de recorrência e metástase. É por isso que a equipe de pesquisa optou por analisar o papel dos miRNAs na propagação do câncer de mama triplo-negativo, que responde por 15-25 por cento de todos os tumores de mama. O câncer é chamado de "triplo-negativo", porque suas células tumorais não exibem dois receptores de hormônios (estrogênio e progesterona) fatores de crescimento, que é a base dos atuais tratamentos de câncer de mama.
Usando seqüenciamento do genoma do miRNA, Dr. Mittal e sua equipe de pesquisa descobriu em amostras humanas de câncer da mama triplo negativo que miR-708 foi significativamente baixo-regulado com a sua expressão normal reduzida. Em ambas as células de laboratório e em estudos com animais, os investigadores identificaram que a função normal de miR-708 é o de suprimir a proteína neuronatina, que está localizada na membrana do retículo endoplasmático da célula - uma organela que armazena cálcio. Neuronatino, e ajuda a controlar a quantidade de cálcio que deixa a organela.
"É o cálcio que fornece pernas para células cancerosas, para ajudá-las a escapar de um tumor. Assim miR-708 funciona como um supressor de metástase, mantendo neuronatin em dosagens ideais". Ainda segundo o Dr. Mittal, "Se miR-708 é, ela própria suprimida, há um aumento na produção de proteínas neuronatin, que permite então que mais cálcio deixem o retículo endoplasmático e iniciem a cascata de genes, que ligam as vias migratórias que levam a metástases."
Os pesquisadores descobriram que miR-708 sintéticas, desenvolvidas por bolhas de gordura, bloqueam a metástase de células de câncer triplo-negativo no pulmão de ratos. Isso faz com que o miR-708 seja uma terapêutica molécula promissora contra o câncer de mama metastático. Os pesquisadores também descobriram que proteínas complexas (polycomb) são responsáveis por silenciar miR-708. Estas proteínas remodelam o ADN (DNA) que é empacotado em forma a fim de epigeneticamente silenciar genes.
Dr. Mittal acrescenta que os resultados sugerem que os agentes farmacológicos agora estão sendo testados em células de câncer de linfoma, e também pode ajudar a restaurar o miR-708 no câncer de mama triplo negativo. Estas drogas são concebidas para inibir a histona-lisina EZH2 N-metiltransferase, o membro do grupo polycomb que silencia diretamente o miR-708.
"É emocionante que já há medicamentos que podem desativar o silenciamento destes genes críticos. Eles poderiam muito bem funcionar para esse tipo de câncer de mama agressivo", diz o Dr. Mittal. "Encontrar uma maneira de encerrar a propagação de um câncer de mama agressivo - que é a única maneira que o câncer de mama triplo-negativo pode ser controlada e vive poupado - é muito promissor."
"Os resultados deste estudo são ótimos," diz o co-autor Dr. Linda Vahdat, diretor do Programa de Pesquisa do Câncer de Mama, chefe do Serviço de tumor sólido e professor de medicina no C. M. Weill Cornell e oncologista no Centro Iris Cantor de Saúde da Mulher no Hospital Presbiteriano de Nova York / C. M. Weill Cornell. "Ele não só nos oferece um caminho para tratar o câncer de mama metastático triplo negativo no curto prazo, mas também nos dá o roteiro para prevenir metástases no longo prazo. Estamos ansiosos para começar os estudos clínicos e estamos trabalhando o mais rápido possível para esse fim. "
Dr. Mittal acrescenta que os resultados sugerem que os agentes farmacológicos agora estão sendo testados em células de câncer de linfoma, e também pode ajudar a restaurar o miR-708 no câncer de mama triplo negativo. Estas drogas são concebidas para inibir a histona-lisina EZH2 N-metiltransferase, o membro do grupo polycomb que silencia diretamente o miR-708.
"É emocionante que já há medicamentos que podem desativar o silenciamento destes genes críticos. Eles poderiam muito bem funcionar para esse tipo de câncer de mama agressivo", diz o Dr. Mittal. "Encontrar uma maneira de encerrar a propagação de um câncer de mama agressivo - que é a única maneira que o câncer de mama triplo-negativo pode ser controlada e vive poupado - é muito promissor."
"Os resultados deste estudo são ótimos," diz o co-autor Dr. Linda Vahdat, diretor do Programa de Pesquisa do Câncer de Mama, chefe do Serviço de tumor sólido e professor de medicina no C. M. Weill Cornell e oncologista no Centro Iris Cantor de Saúde da Mulher no Hospital Presbiteriano de Nova York / C. M. Weill Cornell. "Ele não só nos oferece um caminho para tratar o câncer de mama metastático triplo negativo no curto prazo, mas também nos dá o roteiro para prevenir metástases no longo prazo. Estamos ansiosos para começar os estudos clínicos e estamos trabalhando o mais rápido possível para esse fim. "
