Tratamento para distrofia muscular: Ratos curados

Cientistas, após anos de pesquisas, conseguem reverter os sintomas da distrofia muscular miotônica em camundongos, eliminando o acúmulo de RNA tóxico em células musculares. O trabalho, realizado por cientistas da Universidade Centro Médico de Rochester (University of Rochester Medical Center), Isis Pharmaceuticals Inc. e Genzyme, foi publicado na 2ª edição de agosto da Revista Nature .

Depois de compostos anti-sentido experimentais administrados nos comundongos, duas vezes por semana, durante quatro semanas, os sintomas da doença foram reduzidos até um ano - uma porção significativa de tempo de vida de um rato.

Os investigadores dizem que embora o trabalho é um passo encorajador para a frente contra distrofia miotônica, uma das formas mais comuns de distrofia muscular, é muito cedo para saber se a abordagem vai funcionar em pacientes humano. Mas eles estão cautelosamente otimistas, notando que o composto é extremamente eficaz na reversão da doença. "Estes resultados nos dão ânimo forte sobre a possibilidade de desenvolver um tratamento que poderia alterar fundamentalmente a doença. É um importante passo em um caminho longo", disse o autor sênior Charles Thornton, MD, um neurologista da Universidade de Rochester Medical Center, que tem vindo a desenvolver novos tratamentos para a doença por mais de duas décadas.

"Mas, é muito cedo para saber se este tratamento irá funcionar tão bem em pessoas como o fez no laboratório. Infelizmente, na pesquisa biomédica há exemplos anteriores de compostos que funcionaram em camundongos, mas não em pessoas", acrescentou Thornton, que trabalha com pesquisa Neuromuscular.

RNA (em vermelho) sendo removido das células musculares do rato.

Cerca de 35.000 americanos têm distrofia miotônica, um distúrbio hereditário que é marcado por fraqueza muscular progressiva e rigidez, finalmente, muitos pacientes têm dificuldade em andar, deglutição e respiração. A doença também pode afetar os olhos, o coração e o cérebro. Embora existam medicamentos para tratar alguns dos sintomas da doença, não há nenhuma droga para parar a sua progressão. O recente progresso vem cerca de uma década depois de vários cientistas, incluindo Thornton, descobrirem que o defeito genético que causa a doença funciona de forma bastante diferente do que a maioria das outras doenças hereditárias. Em muitas doenças, um defeito genético significa que uma proteína importante não é feita corretamente.

Mas na distrofia miotônica, os resultados demonstram defeitos na criação de um anormal RNA mensageiro, que se acumula no núcleo, ficando no caminho, inibindo as proteínas de fazer seus trabalhos. Uma dessas proteínas é MBNL1, que ajuda a criar canais de cloreto que são importantes para o controle elétrico dos músculos. Quando esse processo é frustrado, músculos enviar errantes sinais elétricos, causando sintomas.

A abordagem descrita na Nature explora as raízes do defeito utilizando, uma enzima cuja função é habitual para cortar o RNA em pedaços. Trabalhando em estreita colaboração com a Universidade e equipes da Genzyme, os cientistas criaram compostos sintéticos - pequenos trechos de DNA quimicamente modificados - que se ligam ao RNA tóxicas, modificando-o de tal forma que possibilita a destruição de enzimas RNase H.

Com compostos mais eficazes da equipe, os sintomas nos ratos foram invertidos. O nível de RNA tóxicos foi reduzida em mais de 80 por cento; rigidez nos músculos aliviou dramaticamente; a estrutura microscópica de músculo foi melhorada; e sinalização elétricas nos músculos voltou ao normal. A possibilidade de segmentação "RNA tóxico" - um acúmulo de RNA anormal, causando processos celulares para dar errado - faz distrofia miotônica um excelente alvo para drogas antisense, disse Thornton. Os compostos são chamados de "antisense", porque seu código genético é a imagem espelhada do RNA alvo vertente, conhecida no jargão científico como o "sentido" da molécula. O composto antisense se liga com os RNAs precisos que fazem parte do gene da distrofia miotônica, deixando milhares de outros RNAs de vital importância sozinhos.

Embora a tecnologia antisense tem estado em desenvolvimento por um par de décadas, não tem sido eficaz em eliminar RNA nas células musculares até agora. Resultados como os publicados na Nature estão criando entusiasmo principalmente entre os cientistas que estudam doenças neurodegenerativas, diz Thornton. Ele aponta para trabalho promissor por uma equipe da Universidade da Califórnia em San Diego na doença de Huntington, bem como trabalhos de investigação de Cold Spring Harbor Laboratory em atrofia muscular espinhal.

"Por 20 anos nós estudamos a distrofia miotônica, esperando que algum dia iríamos aprender o suficiente para manchar o seu calcanhar de Aquiles", disse Thornton. "Este trabalho vem perto de fazer isso".

"Com base nestes dados pré-clínicos interessantes, nós iniciamos um projeto de descoberta de medicamentos para a distrofia miotônica com a equipe do Dr. Thornton para identificar uma droga antisense para começar testes clínicos", disse C. Frank Bennett, Ph.D., vice-presidente sênior de pesquisa da Isis Pharmaceuticals, Inc. "A distrofia miotônica é uma oportunidade ideal para um medicamento anti, pois o gene causador da doença produz um RNA tóxico que não é facilmente alvejados com outras abordagens terapêuticas. Em poucos anos, temos sido capazes de expandir nossas pesquisas sobre esta doença grave e rara e manter um programa de pesquisa amplo, no qual estamos avaliando vários tipos de doenças que poderiam ser tratadas com um medicamento anti-senso".

Thornton se inspirou para criar um esforço de investigação sólida para tratar a doença em grande parte por causa de sua experiência em tratar pacientes. Ele é co-diretor do Centro Médico da Distrofia Muscular Wellstone - Centro Cooperativo de Pesquisa, um dos centros mais importantes do mundo para o tratamento da distrofia muscular. Ele também é um cientista no Centro de Desenvolvimento Neural e Doença, onde funciona um laboratório olhando as raízes da doença e explorando novos tratamentos. À medida que a pesquisa progrediu, Thornton iniciou uma colaboração com a Isis Pharmaceuticals, Inc., o criador do medicamento anti-somente no mercado, e Genzyme, uma empresa com experiência no tratamento de doenças musculares. No início deste verão Isis anunciou um acordo com a Biogen Idec Inc. para explorar tratamentos anti-sentido para distrofia miotônica - um esforço intimamente ligado ao trabalho de Thornton.

Agora, cientistas Isis e da Universidade de Rochester estão trabalhando para melhorar o desenvolvimento de compostos antisense com forte atividade contra o RNA tóxicos, mas com efeitos mínimos sobre o resto do corpo. Um fator desconhecido até o momento, Thornton diz, é se os compostos também irá melhorar o aspecto de massa muscular da doença. Esse sintoma, o que causa grande dificuldade para os pacientes, tem sido difícil para os cientistas obterem em camundongos, e por isso é difícil prever como ela poderia responder a tecnologia antisense knockdown.

O primeiro autor do artigo é Thurman Wheeler, MD, professor assistente de Neurologia na Universidade de Rochester Medical Center, que conduziu muitos dos experimentos. Outros autores incluem Masayuki Nakamori, agora na Universidade de Osaka, no Japão; Sanjay Pandey, A. Robert MacLeod, e C. Frank Bennett, da Isis Pharmaceuticals, e Andrew Leger, Cheng Seng, e Bruce Wentworth da Genzyme. O trabalho foi financiado pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrames, o Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e da Pele, a família Saunders Neuromuscular Fundo de Pesquisa, Run América, a Associação de Distrofia Muscular e do Uehara Memorial Foundation.

Fonte: Science Daily